Comparar una célula humana con una de ratón es relativamente sencillo cuando ambas utilizan genes claramente equivalentes. El problema crece al intentar hacer lo mismo con organismos separados por cientos de millones de años de evolución: los genes cambian, se duplican, desaparecen o asumen funciones nuevas y las correspondencias directas empiezan a romperse. Un equipo liderado por la Universidad de Ciencia y Tecnología Rey Abdalá (KAUST), en Arabia Saudí, ha desarrollado Unify, una herramienta de inteligencia artificial diseñada para encontrar similitudes celulares incluso cuando esa traducción genética literal ya no funciona.
El método, publicado en Nature Communications, fue aplicado a siete especies que abarcan más de 700 millones de años de evolución y permitió reconstruir relaciones entre 125 tipos celulares. Su objetivo no es afirmar que células de animales muy distintos sean idénticas, sino detectar programas biológicos compartidos que pueden quedar ocultos cuando el análisis exige que cada gen de una especie tenga un equivalente directo en otra.
Buena parte de la biología celular moderna utiliza secuenciación de ARN de célula única. Esta técnica permite saber qué genes están activos en cada célula y, con miles o millones de perfiles, distinguir tipos celulares y estados biológicos. Para comparar especies, los programas suelen buscar genes ortólogos, es decir, genes relacionados por descendencia evolutiva. Esa estrategia funciona bien a distancias moderadas, pero pierde información a medida que aumenta la separación entre linajes.
Unify relacionó 125 tipos celulares de siete especies separadas por más de 700 millones de años de evolución.
Unify intenta salvar esa distancia creando lo que los investigadores llaman macrogenes. En lugar de limitarse al nombre o a la correspondencia uno a uno de cada gen, integra la expresión de ARN con representaciones generadas por modelos de lenguaje de proteínas y modelos de lenguaje de propósito general que incorporan descripciones de funciones génicas. Genes diferentes, pero vinculados a tareas biológicas parecidas, pueden quedar agrupados en una representación común.
Esta aproximación permite distinguir situaciones evolutivas diferentes. Hay genes prácticamente equivalentes que conservan una función; genes emparentados que, tras duplicaciones o cambios, han adquirido tareas distintas; y genes sin un parentesco directo sencillo que han convergido hacia funciones parecidas. Para construir una historia celular amplia, tratar los tres casos como si fueran lo mismo puede inducir errores, pero ignorar los dos últimos también hace desaparecer relaciones biológicas reales.
El equipo probó el sistema en vertebrados, tunicados, insectos, nematodos y platelmintos. Al integrar los datos, Unify produjo árboles evolutivos de tipos celulares con mayor resolución y recuperó programas convergentes. En células inmunitarias encontró estrategias de defensa compartidas entre especies que podían pasar desapercibidas con métodos basados estrictamente en genes equivalentes.
La herramienta no busca genes iguales palabra por palabra: intenta reconocer cuándo genes distintos siguen realizando trabajos biológicos comparables.
Una prueba especialmente práctica consistió en trasladar información entre ratón y humano. A partir de la respuesta de células inmunitarias de ganglios linfáticos de ratón a una señal del sistema inmune, el método predijo cómo responderían células sanguíneas humanas. En el conjunto de genes evaluado, las predicciones de Unify superaron a las de métodos comparativos existentes, según los resultados publicados.
Esta capacidad tiene una consecuencia potencial para la investigación biomédica. Una gran parte del conocimiento sobre enfermedades humanas procede de animales modelo, sobre todo ratones, pero no todos los mecanismos se conservan de la misma forma entre especies. Poder identificar con más precisión qué programas celulares sí son comparables puede ayudar a seleccionar qué resultados merecen trasladarse a estudios humanos y cuáles necesitan mayor cautela.
El sistema tampoco elimina la necesidad de experimentos. Una similitud computacional es una hipótesis cuantificada sobre relaciones biológicas, no una demostración de que dos organismos responderán igual a un fármaco o desarrollarán la misma enfermedad. La utilidad está en ordenar mejor el enorme volumen de datos de célula única y señalar conexiones que después pueden comprobarse mediante investigación experimental.
Los autores trabajan ahora en ampliar Unify con información sobre regulación genética y sobre la posición de las células dentro de los tejidos. Esas capas permitirían pasar de comparar qué genes se expresan a estudiar también dónde se activan y cómo se controlan. La ambición final es construir representaciones celulares capaces de atravesar grandes distancias evolutivas sin borrar las diferencias que hacen única a cada especie.
Setecientos millones de años son suficientes para transformar profundamente genomas y organismos. Que todavía puedan rastrearse funciones celulares comunes no significa que la evolución haya dejado todo intacto; significa justo lo contrario: algunas tareas esenciales han sobrevivido aunque las piezas moleculares hayan cambiado. Unify ofrece una manera de buscar esas continuidades sin exigir que la biología conserve el mismo vocabulario genético durante cientos de millones de años.
