Un grupo de investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber en Estados Unidos han identificado un objetivo molecular crucial para ciertas leucemias mieloides y linfoides, abriendo la puerta a nuevas terapias.
Este avance, publicado en “Nature”, revela que un subconjunto de estas leucemias depende del complejo molecular PI3Kgamma para sobrevivir.
El estudio sugiere que el medicamento eganelisib, un inhibidor de este complejo, podría ser efectivo tanto solo como en combinación con la quimioterapia estándar para la leucemia mieloide aguda (LMA).
El Dr. Andrew Lane, líder del estudio y especialista en el Programa de Leucemia en Dana-Farber, expresó su optimismo sobre la rapidez con la que se podrían iniciar los ensayos clínicos.
Lane afirmó que se puede actuar muy rápidamente para administrar estos medicamentos, que parecen ser seguros y bien tolerados, a los pacientes con leucemia mieloide aguda.
Los ensayos clínicos podrían comenzar el próximo año, según Lane.
A pesar de los avances en el tratamiento de la LMA en la última década, muchos pacientes recaen tras el tratamiento inicial.
Las terapias dirigidas a mutaciones específicas han ofrecido opciones para algunos, pero el cáncer a menudo desarrolla resistencia. En este contexto, el equipo de Dana-Farber buscó una nueva estrategia terapéutica.
El enfoque del equipo, liderado por el Dr. Qingyu Luo, se centró en identificar genes esenciales para la supervivencia de las células de LMA mediante interferencia CRISPR a escala genómica.
Este método reveló que un subconjunto de células leucémicas depende del gen PI3KR5, que codifica una parte crucial del complejo PI3Kgamma.
El complejo PI3Kgamma había sido estudiado anteriormente, pero no en el contexto de la LMA.
Además, ya existía un fármaco, eganelisib, que podía inhibir este complejo y que se había probado en tumores sólidos para mejorar la inmunoterapia.
Para probar la hipótesis, el equipo trató modelos con leucemia derivada de pacientes usando eganelisib. Los resultados fueron prometedores: los modelos que dependían altamente de PI3Kgamma mostraron una reducción significativa de la leucemia, y los animales tratados sobrevivieron más tiempo.
El análisis del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) apoyó estos hallazgos. Pacientes con LMA que mostraban alta expresión de PI3KR5 tenían peores resultados con las terapias actuales, sugiriendo que podrían beneficiarse del tratamiento con eganelisib.
El estudio también exploró la combinación de eganelisib con citarabina, una quimioterapia estándar para la LMA. Los modelos tratados con ambos fármacos tuvieron mejores resultados que aquellos tratados solo con citarabina, independientemente de la sensibilidad a la inhibición de PI3Kgamma.
La combinación mostró una acción sinérgica. Luo descubrió que la inhibición de PI3Kgamma suprime la fosforilación oxidativa (OXPHOS), un proceso metabólico crucial para las células leucémicas.
Las células que sobreviven a la citarabina tienden a depender más de PI3Kgamma, lo que las hace más vulnerables a la combinación de tratamientos.
El equipo de Dana-Farber se enfoca ahora en diseñar ensayos clínicos para evaluar la efectividad de esta combinación en pacientes.
Este estudio no solo ofrece una base científica sólida para una aplicación clínica, sino que también proporciona una comprensión más profunda de las necesidades terapéuticas de los pacientes con LMA.
«Queremos una sinergia en la que dos fármacos se combinen a través de la inhibición de PI3Kgamma, eganelisib tiene este efecto posterior de suprimir una vía energética importante en la recaída de la LMA», señaló Luo.
El Dr. Lane concluyó destacando la capacidad de Dana-Farber para trasladar rápidamente descubrimientos de laboratorio a ensayos clínicos, subrayando la importancia de este enfoque en la lucha contra la leucemia.
